藥物基因組學(xué)對(duì)個(gè)體化用藥影響的研究現(xiàn)狀探討論文
藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）又稱為基因組藥理學(xué)或基因組藥物學(xué)，主要研究基因組或基因變異對(duì)藥物在人體內(nèi)吸收、代謝、療效及不良反應(yīng)產(chǎn)生的影響及其作用機(jī)制，進(jìn)而更好地指導(dǎo)新藥研發(fā)及合理用藥，它是藥理學(xué)或基因組學(xué)一個(gè)重要的分支。藥物基因組學(xué)的提出為個(gè)體化用藥提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和明確的發(fā)展方向。
1 藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀
藥物基因組學(xué)是建立在藥物遺傳學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起 來 的 新 興 學(xué) 科 。 通 過 對(duì) 患 者 個(gè) 體 基 因 型（genotype）的識(shí)別預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的表型（phenotype），從而達(dá)到個(gè)性化治療的目的。而新的疾病基因的發(fā)現(xiàn)將會(huì)提供新的藥物靶點(diǎn)。藥物基因組學(xué)通過研究影響藥物代謝等個(gè)體差異的基因特性，以及基因變異所導(dǎo)致的患者對(duì)藥物的反應(yīng)，提高藥物的療效及安全性。為開發(fā)新藥、指導(dǎo)合理用藥、提高藥效、減少不良反應(yīng)、降低開發(fā)成本提供信息平臺(tái)，進(jìn)而提高各種疾病的臨床治療質(zhì)量。
2 個(gè)體化治療的意義
任何藥物都具備兩重性，既能“治病”，也能“致病”。而且，在很多情況下，最佳用藥劑量對(duì)于每個(gè)個(gè)體也是不同的。由于用藥過量帶來的不良反應(yīng)及用藥不足導(dǎo)致的療效欠佳都是治療失敗的重要原因。個(gè)體化用藥是要充分、全面地考慮每個(gè)患者的遺傳因素（藥物代謝基因類型）、身體因素（性別、年齡、體質(zhì)量）、病情因素（病理生理特征、正在服用的其他藥物）等基礎(chǔ)上，綜合制定全面、安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物治療方案。遵循“以人為本、因人而異”的原則，予以“適當(dāng)?shù)幕颊�，適當(dāng)?shù)慕o藥，適當(dāng)?shù)?劑量和適當(dāng)?shù)臅r(shí)間”，才能充分發(fā)揮藥物的效應(yīng)，減少不良反應(yīng)及降低醫(yī)療費(fèi)用。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全球約有三分之一的患者由于不合理用藥導(dǎo)致死亡。因而，推行個(gè)體化用藥不僅勢(shì)在必行，而且迫在眉睫。
3 藥物基因組學(xué)與個(gè)性化治療
合理用藥的核心是個(gè)體化給藥，目前最主要的方法是：測(cè)定藥物的體液濃度，以藥代動(dòng)力學(xué)原理計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案，這對(duì)于血藥濃度與藥效相一致的藥物是可行的，但對(duì)于血藥濃度與藥效不一致的藥物，如何達(dá)到個(gè)體化給藥，目前并沒有比較可靠的方法。
藥物效應(yīng)的差異與基因變異的關(guān)系，并不是提出藥物基因組學(xué)的概念以后才認(rèn)識(shí)到的。一些臨床經(jīng)常出現(xiàn)的現(xiàn)象，引起了臨床醫(yī)學(xué)工作者的重視。如兩個(gè)患者的診斷相同，一般狀況相同，同一藥物治療，血藥濃度相同，但療效卻相差甚遠(yuǎn)，用傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)等原理無法解釋，這時(shí)應(yīng)考慮到與藥物作用相關(guān)的靶點(diǎn)（如受體等）是否發(fā)生了變異，是什么水平的變異？藥物作用位點(diǎn)的變異可能發(fā)生在基因水平，也可能發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、翻譯等水平，基因水平的變異相對(duì)比較容易鑒定，研究也表明基因的變異與藥物效應(yīng)的差異更具相關(guān)，研究基因突變與藥效關(guān)系的藥物基因組學(xué)正是適應(yīng)了這樣一個(gè)要求，因此藥物基因組學(xué)在臨床合理用藥中的應(yīng)用前景是好的。
個(gè)體對(duì)藥物代謝和反應(yīng)差異的15%~30%是由基因因素決定的，個(gè)別藥物基因因素的影響高達(dá)95%。藥物靶標(biāo)的基因多態(tài)性、藥物代謝酶類和參與藥物代謝酶類調(diào)控的核受體基因多態(tài)性、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和結(jié)合蛋白的基因多態(tài)性等遺傳因素決定了藥物的療效和不良反應(yīng)。如奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林治療胃十二指腸潰瘍，對(duì)于基因型為CYP2C19PMS的治愈率為100%，而對(duì)于基因型為CYP2C129EMS的治愈率為60%（雜合子），20%（純合子）。又如，將高血壓和正常血壓有關(guān)的基因單核苷酸多態(tài)性系統(tǒng)進(jìn)行分析和比較表明，不同患者的基因組序列是不同的，高血壓的發(fā)生以及對(duì)抗高血壓藥物的療效與多種基因表型相關(guān)，這些個(gè)體差異模型數(shù)據(jù)將為高血壓治療提供科學(xué)依據(jù)。
藥物相關(guān)基因的多態(tài)性及患者基因的變異是導(dǎo)致個(gè)體藥物反應(yīng)差異的重要原因，而個(gè)體基因的差異又是一種普遍現(xiàn)象，所以需進(jìn)行個(gè)體化用藥。藥物基因組學(xué)從基因水平詮釋了基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)的相關(guān)性，能幫助臨床人員在進(jìn)行藥物治療時(shí)，根據(jù)患者所屬反應(yīng)人群選擇療效最佳的藥物和最佳的劑量。如異煙肼、磺胺類藥物通過藥物乙�；x發(fā)揮作用，因此掌握患者是慢乙�；硇瓦�是快乙�；硇秃苤匾�，若采用相同的劑量則可能產(chǎn)生中毒或藥物作用很弱甚至無效。
藥物基因組學(xué)是從基因組水平出發(fā)，研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，從而確定個(gè)體遺傳基因差異對(duì)藥物效應(yīng)的影響。藥物基因組學(xué)應(yīng)用到臨床合理用藥，彌補(bǔ)了以往只根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化給藥的不足，也為過去無法解釋的藥效學(xué)現(xiàn)象找到了答案，為臨床個(gè)體化給藥開辟了一個(gè)新的途徑。
患者對(duì)許多藥物的反應(yīng)性（包括藥效反應(yīng)與藥物不良反應(yīng)）與其基因亞型之間關(guān)系已被揭示，這種關(guān)系的確定能輔助臨床人員在預(yù)測(cè)某一特定藥物時(shí)，患者屬何種反應(yīng)人群，使醫(yī)生為患者選擇療效最佳的藥物和確定最佳劑量成為可能。文獻(xiàn)表明藥物基因組學(xué)知識(shí)已應(yīng)用干高血壓、哮喘、高血脂、內(nèi)分泌、腫瘤等藥物治療中。高血壓藥物的不同藥效和高血壓患者的耐受性也與遺傳變異有關(guān)。這種關(guān)系能輔助臨床人員通過預(yù)先檢測(cè)患者基因類型，幫助醫(yī)生為患者選擇療效最佳、劑量最佳的藥物，即通過對(duì)患者的藥物相關(guān)基因檢測(cè)，開出“基因合適”的藥方，即“基因處方”。這種最恰當(dāng)?shù)乃幏�，可使患者獲得最佳的治療效果，從而達(dá)到真正“用藥個(gè)體化”的目的。
藥物基因組學(xué)的基因檢測(cè)對(duì)象包括藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物靶點(diǎn)基因3大類。通過檢測(cè)以上3類基因的序列及表達(dá)變化，可以判斷藥物的有效性，代謝規(guī)律及毒副作用等。
藥物基因組學(xué)的研究不同于一般的基因?qū)W研究，不需要發(fā)現(xiàn)新的基因。影響藥物效應(yīng)的基因經(jīng)常是通過細(xì)胞生物學(xué)或生物化學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了的基因，還可以使用藥物作為探針發(fā)現(xiàn)已知基因有意義的功能與藥物效應(yīng)的關(guān)系，或者發(fā)現(xiàn)與藥效相關(guān)的有意義基因。藥物基因組學(xué)研究的主要策略包括選擇藥物起效、活化、排泄等過程相關(guān)的候選基因進(jìn)行研究，鑒定基因序列的變異。這些變異既可以在生化水平進(jìn)行研究，估計(jì)它們?cè)谒幬镒饔弥械囊饬x，也可以在人群中進(jìn)行研究，用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理分析基因突變與藥效的關(guān)系�；蚣夹g(shù)的發(fā)展已經(jīng)給鑒定遺傳變異對(duì)藥物作用的影響提供了前提條件。已經(jīng)有研究開始鑒定一些普通的基因變異，這些基因是藥物作用的靶子，或者一些與控制藥物作用、分布、排泄相關(guān)的基因。這些研究成果將有助于預(yù)測(cè)患者藥物治療的有效性與安全性，這種預(yù)測(cè)試驗(yàn)也可能成為醫(yī)生在醫(yī)療實(shí)踐中一種常規(guī)檢查手段，去決定哪種藥物對(duì)某個(gè)患者最有效、最安全，同時(shí)可以避免潛在的藥物毒副作用，患者可以更快地得到有效的治療藥物處方，治療將更有效、更經(jīng)濟(jì)。藥物基因組學(xué)需要高效的基因變異檢測(cè)方法，只花少量的費(fèi)用就可獲得患者某個(gè)藥物相關(guān)基因的變異情況，這樣才能有實(shí)用價(jià)值。最簡(jiǎn)單的方法是，檢查從大量個(gè)體擴(kuò)增出來的某個(gè)基因產(chǎn)物，檢查是否有插入和缺失的變異，證明變異基因在序列中的位置和理想的特異堿基置換。更有意義的是，那種在一個(gè)基因中鑒定多個(gè)突變的相對(duì)位置，可以為每一個(gè)患者提供等位基因的單倍型，新的DNA芯片技術(shù)也有可能對(duì)藥物基因組學(xué)有較大的意義。
因此，藥物基因組學(xué)可以：（1）根據(jù)代謝酶、藥物作用受體或靶點(diǎn)的基因多態(tài)性情況，指導(dǎo)合適的用藥劑量。（2）確認(rèn)具有某些基因特性的患者接受某種藥物治療更容易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。（3）確認(rèn)某些基因特性的患者采用某種治療方案更容易獲益，可以指導(dǎo)藥物選擇和劑量調(diào)整以達(dá)到最佳療效。（4）檢測(cè)病毒耐藥性并選擇合適的藥物。
在國(guó)內(nèi)，中南大學(xué)臨床藥理研究所周宏灝院士團(tuán)隊(duì)開發(fā)了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的首個(gè)高血壓個(gè)體化藥物治療基因檢測(cè)芯片，該芯片能同時(shí)檢測(cè)多種藥物代謝酶和受體的多個(gè)基因多態(tài)性（包括CYP2D6*10，β受體 Gly389Arg，CYP2C9*3，AT1 受體A1166C，ACE插入/缺失等），用于指示β腎上腺素受體阻斷藥、AT1 受體阻斷藥和ACE阻斷藥等抗高血壓藥的無效或副作用，是世界上第一張針對(duì)中國(guó)人群特定疾病藥物治療的應(yīng)用型基因芯片，具有重要的臨床實(shí)用價(jià)值。
傳統(tǒng)治療藥物檢測(cè)已經(jīng)無法滿足個(gè)體化用藥的要求，而藥物基因組學(xué)檢測(cè)能夠在患者用藥前通過檢測(cè)藥物基因型了解患者的代謝能力及水平，從而選擇合適的藥物和劑量，提高用藥精準(zhǔn)度和治療效果。雖然，藥物基因組學(xué)在其發(fā)展過程中還存在一些問題，如有限的探針?biāo)幬�、倫理學(xué)限制等，但其廣泛、全面地應(yīng)用將是毋庸置疑的。藥物基因組學(xué)終將對(duì)臨床個(gè)體化用藥與治療起到重大的推動(dòng)作用。
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