血管高通透性的原理及其對重要器官的作用論文

　　正常的血管通透性是維持組織液生成與回流平衡的關(guān)鍵因素。燒傷、休克、膿毒癥等嚴重致病因素及慢性炎癥反應(yīng)、糖尿病、高血壓、代謝綜合征等慢性致病因素，均可引起血管內(nèi)皮細胞（ VEC） 的結(jié)構(gòu)與功能破壞，引起血管通透性增高，成為組織水腫、血液流變性異常、微循環(huán)障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，嚴重影響著疾病的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸〔1〕.本文對血管高通透性發(fā)生機制的最新研究進展進行綜述。

　　1 血管通透性

　　血管內(nèi)皮屏障是維持血管通透性的重要因素。VEC 間不同類型的黏附結(jié)構(gòu)與連接使細胞連續(xù)的單層結(jié)構(gòu)，加之 VEC本身的結(jié)構(gòu)，構(gòu)成了一個半滲透性屏障，即血管內(nèi)皮屏障〔2〕.

　　血管內(nèi)皮屏障是維持跨內(nèi)皮細胞蛋白濃度梯度、維持組織液的生成與回流的重要結(jié)構(gòu)，對于組織細胞的氧供與代謝廢物的轉(zhuǎn)運具有重要的作用。在這一復(fù)雜結(jié)構(gòu)中，VEC 是血液和血管壁交界處血管的內(nèi)襯〔3〕,同時也為血液和組織間物質(zhì)交換提供了很大的表面； 而內(nèi)皮細胞間的黏附連接（ AJs） 也參與循環(huán)細胞血管壁通透性調(diào)節(jié)〔4〕.

　　目前認為，生理條件下，血管通透性的調(diào)節(jié)被至少兩個廣泛的機制介導(dǎo)，稱為跨細胞途徑和細胞旁途徑〔1〕.跨細胞途徑，即穿過內(nèi)皮細胞到達周圍組織〔5〕; 一般情況下，蛋白質(zhì)及脂質(zhì)主要是通過該途徑來實現(xiàn)血管內(nèi)外的物質(zhì)交換與平衡〔6〕.

　　細胞旁途徑是指一些物質(zhì)從內(nèi)皮細胞間隙穿過血管到達周圍組織。跨細胞途徑功能的實現(xiàn)與內(nèi)皮細胞的骨架蛋白形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的完整性有關(guān)，細胞旁路途徑功能的實現(xiàn)主要依靠細胞間黏附或連接分子的表達有關(guān)〔7〕.參與細胞旁途徑的分子主要有： 緊密連接（ TJs） 分子，由封閉蛋白、閉合蛋白與 TJs 黏附分子（ JAM） 構(gòu)成； 另一類黏附分子以鈣黏蛋白、連環(huán)蛋白為主。此外，還存在一類在 TJs 與細胞骨架系統(tǒng)之間發(fā)揮紐帶作用的重要分子： 閉鎖小帶（ ZO） -1、-2.跨細胞途徑與細胞旁途徑對于維持內(nèi)皮滲透性具有重要作用。多種病理情況下，均可導(dǎo)致 VEC 損傷、TJs 分子異常表達，從而引起血管內(nèi)皮屏障功能低下，導(dǎo)致血管通透性增高，成為組織水腫、器官功能障礙的重要發(fā)病學(xué)機制〔8〕.

　　2 VEC 損傷在血管通透性增高中的作用

　　VEC 的結(jié)構(gòu)完整、功能正常是維持微血管通透性正常的重要機制。任何引起 VEC 結(jié)構(gòu)與功能異常的因素，均可導(dǎo)致血管通透性異常。目前認為〔9〕,血管通透性增加是引起重癥休克難治的一個重要病理生理表現(xiàn)，繼發(fā)于血管內(nèi)皮屏障的破壞。

　　實驗表明，失血性休克引起細胞凋亡介質(zhì)增加，從而啟動的內(nèi)皮細胞凋亡與血管通透性增加相關(guān)〔10〕; 同時也有研究〔4〕證明細胞骨架蛋白與內(nèi)皮屏障結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。

　　細胞凋亡可通過外在的“死亡配體”途徑或內(nèi)在的“線粒體”途徑引起〔11〕.內(nèi)在凋亡途徑是由細胞色素 c、凋亡誘導(dǎo)因子（ AIF） 介導(dǎo)，所有這一切都是由促細胞凋亡（ 如 Bak、Bax） 基因和抗細胞凋亡基因（ Bcl-2,Bcl-xL） 平衡調(diào)節(jié)的，這些蛋白屬于 Bcl-2 家族蛋白〔12 ~14〕.內(nèi)在凋亡通路的啟動開始于線粒體釋放細胞色素 c.細胞色素 c 通過線粒體膜轉(zhuǎn)變孔向細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運，這是位于線粒體內(nèi)膜和高電導(dǎo)鈣敏感通道，允許非選擇性擴散。線粒體膜完整性的破壞是由于細胞色素 c 到細胞的運動質(zhì)和隨后內(nèi)在凋亡途徑的傳播。細胞色素 c 在細胞質(zhì)中，作為凋亡組件的釋放來自于凋亡蛋白酶激活因子（ APAF） -1、三磷酸腺苷（ ATP） 和 procaspase-9,通過激活 caspase-3 和 caspase-7,從而導(dǎo)致細胞形態(tài)和功能異�！�14〕.

　　此外，細胞骨架的微絲結(jié)構(gòu)對于維持內(nèi)皮屏障至關(guān)重要，如用細胞松弛素 D 破壞肌動蛋白骨架，則增加內(nèi)皮通透性，而用鬼筆環(huán)肽穩(wěn)定肌動蛋白，則可維持內(nèi)皮屏障功能。F-肌動蛋白，作為內(nèi)皮細胞骨架的主要成分，解聚和重排以增加張力，從而導(dǎo)致強烈的細胞收縮〔15〕.在失血性休克后，多種炎癥介質(zhì)大量釋放，引起 F-肌動蛋白結(jié)構(gòu)重新排列，引起內(nèi)皮細胞收縮，裂隙形成和增加滲透性〔16〕.此外，F(xiàn)-肌動蛋白可能影響 TJs 和黏附結(jié)的功能，從而破壞了內(nèi)皮細胞的完整性，加大內(nèi)皮細胞間隙，增加通透性〔17,18〕.

　　3 內(nèi)皮細胞間連接蛋白表達異常在血管通透性增高中的作用

　　內(nèi)皮細胞間連接作為內(nèi)皮細胞通透性的重要結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，通過 TJs、AJs 兩個特定的結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)血管通透性〔19〕.一般情況下，TJs 通過細胞旁途徑調(diào)節(jié)離子和溶質(zhì)的通道，AJs 啟動細胞與細胞之間的聯(lián)系，促進它們的'成熟，維持血管內(nèi)皮屏障〔20〕.此外，TJs、AJs 還通過與內(nèi)皮細胞肌動蛋白相關(guān)的多個銜接分子參與血管內(nèi)皮屏障的維持與調(diào)節(jié)，如 ZO-1、2、3,α、β、γ-連環(huán)蛋白〔21〕.在重癥休克發(fā)展的過程中，失控的炎癥反應(yīng)、酸中毒等多種因素均可導(dǎo)致這些連接蛋白的異常表達，從而引起血管高通透性。

　　3. 1 TJs TJs 位于相鄰細胞間隙的頂側(cè)，由多種蛋白質(zhì)構(gòu)成，發(fā)揮著維持血管內(nèi)外液體、物質(zhì)交換的重要功能，對內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起關(guān)鍵作用〔19〕.TJs 的作用也可以看作膜的一種圍欄來限制頂部和細胞表面基底外側(cè)之間的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的自由流動。TJs 是由超過 40 個蛋白質(zhì)包括跨膜蛋白閉合蛋白家族、封閉蛋白家族、JAMs 家族和外圍膜相關(guān)的 ZO 家族的組合〔22〕.因此，改變閉合蛋白、封閉蛋白-5、ZO-1 在炎性細胞因子的刺激可能有助于血管內(nèi)皮通透性的改變。

　　研究表明，封閉蛋白是 TJs 最近腔面的連接結(jié)構(gòu)，對旁細胞途徑是一選擇性的通透屏障，維持對較大分子物質(zhì)的屏障功能〔23〕; 不同部位內(nèi)皮細胞的 TJs 不同，如血腦屏障的 TJs 非常豐富且結(jié)構(gòu)致密，在外周則以大動脈較多，容量靜脈較少。

　　JAM-A 及其相關(guān)家族成員 JAM-B、JAM-C、內(nèi)皮細胞選擇性黏附分子是內(nèi)皮細胞 TJs 的另一重要組成部分，在失血性休克后炎癥反應(yīng)引起血管通透性增高的這一過程中發(fā)揮作用〔24〕;JAM-C 增加 VEC 通透性時，在內(nèi)皮細胞表面表達，提示它可能在促進和（ 或） 組織之間連接形成中發(fā)揮作用〔25〕.

　　3. 2 AJs AJs 的功能是通過鈣黏素直接連接到 p120、β-cate-nin 和斑珠蛋白實現(xiàn)的。一大組肌動蛋白結(jié)合蛋白與 AJs 相關(guān)，如 α-連環(huán)蛋白、黏著蛋白、α-肌動蛋白、惡性腫瘤丟失蛋白等。另外，一些磷酸酶，如血管內(nèi)皮細胞酪胺酸磷化酸酶（ VE-PTP） 、蛋白酪氨酸磷酸酶 2（ SHP2） ,和一些激酶也直接或間接與 AJs 相關(guān)聯(lián)。使用 VE-鈣黏蛋白的抑制性抗體可引起內(nèi)皮細胞收縮和內(nèi)皮下基質(zhì)暴露部分分離，從而加大了肺和心臟的血管通透性〔5〕,表明 VE-鈣黏蛋白在血管通透性和完整性的控制中發(fā)揮重要作用。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，組胺、腫瘤壞死因子、血小板活化因子和血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF） 誘導(dǎo)的 VE-鈣黏蛋白、β-鈣黏蛋白、p120 的酪氨酸磷酸化，增加了培養(yǎng)系統(tǒng)中的細胞通透性〔5〕.也有研究指出，VE-鈣黏蛋白特別容易受到酶的蛋白水解作用； 白細胞和腫瘤細胞可以釋放大量的彈性蛋白酶、重組金屬蛋白酶 10 及其他有誘導(dǎo)消化作用因素的酶，促進VE-鈣黏蛋白裂解，增加細胞外滲和血漿滲漏�？梢�，血管通透性的調(diào)控是通過上調(diào)或下調(diào) VE-鈣黏蛋白表達來實現(xiàn)的〔5〕.此外，高濃度組胺、凝血酶、生長因子等刺激因素也可通過磷酸化肌球蛋白輕鏈和激活 p21 激活的蛋白激酶調(diào)節(jié)細胞收縮效應(yīng)，增加內(nèi)皮細胞通透性〔26〕.

　　4 血管高通透性導(dǎo)致一些重要器官的變化

　　血管通透性增高引起組織液的生成超過回流，導(dǎo)致組織水腫，這成為實質(zhì)細胞、組織器官缺血、缺氧的重要機制，也是引起重要器官結(jié)構(gòu)損傷與功能障礙的重要發(fā)病基礎(chǔ)。

　　4. 1 肺 肺組織的氣血屏障結(jié)構(gòu)包括 VEC 及其基底膜、細胞間質(zhì)及肺泡上皮細胞（ Ⅰ型和Ⅱ型） 及其基底膜，將毛細血管和氣體隔開的氣血屏障的厚度僅為 0. 5 μm,它能夠允許氣體在肺泡中進行有效的交換以提供足夠的通氣。當肺毛細血管內(nèi)皮細胞損傷時，肺泡的屏障功能遭到破壞，引起肺的通透性增高，致使大量水腫液或炎癥細胞滲入肺泡腔，出現(xiàn)透明膜，成為加重肺呼吸功能障礙的重要因素，也成為后繼炎癥反應(yīng)的呼吸爆發(fā)的重要因素〔27〕.

　　4. 2 腎臟 大量研究表明，多種炎性介質(zhì)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與了慢性腎病的發(fā)生與發(fā)展〔28 ~30〕.腎小球內(nèi)皮細胞是腎小球濾過屏障的重要組成部分，也是炎癥反應(yīng)的靶細胞，細胞骨架的功能變化是慢性腎病患者早期炎癥引起血管通透性增加的主要機制〔31〕.目前也有研究發(fā)現(xiàn)〔30〕,VEGF 表達和分泌增多，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮調(diào)控通透性功能的破壞，造成血管通透性增加，從而引發(fā)腎綜合征出血熱，與此同時，內(nèi)皮細胞間的多種連接蛋白在調(diào)節(jié)血管通透性方面同樣起著重要的作用。

　　4. 3 皮膚 Klein 等〔32〕發(fā)現(xiàn)，重度燒傷患者后，炎癥細胞活化，黏附、聚集于 VEC 或扣押于組織，釋放大量的炎癥介質(zhì)和血管活性物質(zhì)，出現(xiàn)全身性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致毛細血管通透性增高，血管內(nèi)液外滲至組織間隙。

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